miércoles, 22 de junio de 2016

Neurociencias - La Melatonina

La melatonina se produce en la glándula pineal, o epífisis. Esta es una glándula impar, esférica, situada en el centro del cerebro, sobre el techo del tercer ventrículo cerebral. La primera descripción de la glándula pineal se atribuye a Herófilo de Alejandría, en el siglo III a.C., quien la vinculó a funciones valvulares reguladoras del “flujo del pensamiento” en el sistema ventricular. Galeno (siglo II d.C.) describió su anatomía y la llamó konarium (cono de piña), denominación que ha perdurado hasta nuestros días junto con la de pineal, de pinea (piña en latín).
          En la era actual el conocimiento pineal se inicia en 1954 con la publicación de “La Glándula Pineal”, de Julian Kitay y Mark Altschule, que atribuía a la glándula tres propiedades: su intervención en la función gonadal, su participación en la respuesta cromática dérmica a los cambios de luz ambiental en vertebrados inferiores y alguna vinculación con la conducta. En 1958 la N-acetil-5-metoxitriptamina o melatonina, fue aislada e identificada a partir de pinealocitos bovinos, por el dermatólogo americano Aaron Lerner y sus colaboradores, quienes basaron sus estudios en los trabajos realizados en 1917 por McCord y Allen (Lerner y cols., 1958). Esta indolamina es una molécula derivada de la serotonina, evolutivamente muy conservada y ubicua, por lo que está involucrada en la regulación de una gran variedad de procesos fisiológicos (Conti y cols., 2000; Djeridane y Touitou, 2001; Bubenik, 2002; Iuvone y cols., 2005;Slominski y cols., 2007). Está presente en bacterias, hongos, plantas, protozoos, invertebrados y vertebrados incluyendo al hombre  (Hattori y cols., 1995; Harderland y Poeggeler, 2003).
          Su síntesis ocurre a partir del aminoácido dietético L-triptófano (Trp), el cual en el interior celular es hidroxilado a nivel mitocondrial por la enzima triptófano-hidroxilasa (TPH), dando como producto de esta reacción el 5-hidroxitriptófano (5-HTP) que en el citosol se transforma en 5-hidroxitriptamina o serotonina, por efecto de la actividad de la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC). Luego de estas reacciones, la serotonina sufre un proceso de acetilación por la arilalquilamina-N-acetiltransferasa (AANAT) dando lugar a la formación de la N-acetilhidroxitriptamina, metabolito que es O-metilado por la hidroxiindol-O-metiltransferasa (HIOMT) produciendo finalmente la N-acetil-5-metoxitriptamina o melatonina (Sugden, 1989).
        La tasa de formación de melatonina depende fundamentalmente de la actividad de la TPH y la AANAT, cuya función es estimulada por la norepinefrina, a través de la activación de la PKA dependiente de AMPc, la cual fosforila la proteína CREB, que inicia su síntesis (Ehret y cols., 1991). Además, se ha demostrado que la disponibilidad, de calcio a través de los canales de calcio dependientes de voltaje (Barbosa y cols., 2008) y factores nutricionales como la disponibilidad de triptófano, folatos, y vitamina B6, pueden afectar la producción de melatonina (Zimmermann y cols., 1993; Fournier y cols., 2002; Luboshitzky y cols., 2002; Klein, 2007).
          Su sitio de síntesis más conocido es la glándula pineal, sin embargo, puede ser sintetizada en otros tejidos como la retina (Bubenik y cols., 1973; Iuvone y cols., 2005), glándula harderiana (Bubenik y cols., 1973; Djeridane y Touitou, 2001), médula ósea (Conti y cols., 2000), intestino (Bubenik y cols., 1977; Bubenik, 2002), piel (Slominski y cols., 2007), hígado, riñones, adrenales, glándula tiroides, timo(Jimenez-Jorge y cols., 2005), epitelio pulmonar (Kvetnoy, 1999), células inmunes (Carrillo-Vico y cols., 2005), testículos (Tijmes y cols., 1996), páncreas, cuerpo carotídeo, ovarios (Itoh y cols., 1997), placenta, endometrio (Fischer y cols., 2006;) y cerebro (Stefulj y cols., 2001). La totalidad de la melatonina sintetizada por los tejidos extrapineales representa una concentración mayor que la sintetizada por la glándula pineal y su concentración tisular es superior a la concentración plasmática (Reiter y Tan, 2003).
          La melatonina sintetizada en la glándula pineal actúa como una sustancia endocrina, mientras que la derivada de los tejidos extrapineales funciona no sólo como una sustancia endocrina, sino como una sustancia autocrina, paracrina y luminal (Bubenik y cols., 1999).
          El metabolismo de esta sustancia es altamente complejo, y dependiendo del sitio de síntesis puede tomar diferentes rutas metabólicas. Es un proceso rápido, con una duración aproximada entre 10 y 60 minutos (Fourtillan y cols., 2000). Por ser una molécula muy lipofílica atraviesa rápidamente la membrana celular y llega a la circulación sanguínea. Más del 90% de la melatonina circulante es catabolizada en el hígado. Una de las vías de catabolización contempla la hidroxilación o dealquilación por actividad de las enzimas citocromo P-450 (Ma y cols., 2005).
          Hasta ahora se han descrito 4 mecanismos de acción para la melatonina, los cuales incluyen: 1) Unión a proteínas intracelulares, 2) Efecto antioxidante (1 y 2 mecanismos independientes de receptores), 3) Unión a receptores nucleares y 4) Unión a receptores ubicados en la membrana plasmática (3 y 4 mecanismos dependientes de receptores).
            Gracias a estos mecanismos de acción y debido a que la melatonina es una molécula altamente lipofílica y ubicua, en la mayoría de los organismos, incluyendo los humanos, cumple multitud de funciones. En organismos unicelulares primitivos la primera función biológica de la melatonina fue su defensa antioxidante, luego durante la evolución, esta amina fue adoptada por organismos multicelulares para cumplir muchas otras funciones biológicas (Tan y cols., 2010).
          Estas funciones incluyen los efectos cronobióticos en vertebrados, la tolerancia ambiental en hongos y plantas, señales sexuales en pájaros y peces, la regulación reproductiva estacional en mamíferos con fotoperiodos. Además, parece estar relacionada con el envejecimiento, regulación del sueño, regulación de la actividad de proteínas transportadoras (Matheus y cols., 2010), regulación del metabolismo de los lípidos, la temperatura corporal, las funciones cardiovasculares y gastrointestinales y la actividad antiinflamatoria e inmunomoduladora en todos los vertebrados estudiados.
          Muchas de las funciones de la melatonina pueden ser atribuidas a metabolitos bioactivos formados durante su complejo metabolismo, el cual se produce por vías multi-enzimáticas, pseudo-enzimáticas y no-enzimáticas (Tan y cols., 2010).
          Desde principios del siglo XX se sospechaba la relación de la glándula pineal con el sistema inmunitario (SI), en razón del efecto trófico de la pineal sobre el timo. Se suponía la existencia de un eje pineal-timo. Pero hubo que esperar a mediados de los ochenta para obtener resultados que avalaran una función inmunoestimuladora de la melatonina. Uno de los primeros experimentos que dieron respaldo a esta hipótesis consistió en la inoculación en ratones del virus de la encefalopatía del mono verde africano. Este virus produce una encefalopatía, relativamente benigna, que, en condiciones de estrés, cuando el SI se encuentra deprimido, presenta una elevada tasa de mortalidad. En este modelo, la administración de melatonina contrarresta los efectos inmunodepresores del estrés, con la reducción consiguiente de la mortalidad.
          En los últimos años, se ha venido corroborando la interrelación entre los sistemas neuroendocrinos (SNE) y SI, lo que propició que Ader acuñase el término “Psiconeuroendocrinoinmunologia” para referirse a una nueva disciplina en la que se incluyen conjuntamente aspectos psicológicos, endocrinos, neurológicos e inmunológicos. La glándula pineal y su hormona se integran en esa red. Se ha comprobado en efecto, la correlación entre la glándula y el SI a través de dos vías: por un lado, mediante modelos animales de pinealectomia, en los cuales se ha observado un descenso de peso del timo, bazo y nódulos linfáticos y una disminución de la respuesta inmunitaria (RI); por otro, mediante la observación de la sincronización entre la ritmicidad  en la síntesis de melatonina y la función inmunitaria.
            Ha quedado, asimismo, demostrada la capacidad inmunomoduladora de la administración de melatonina, en modelos in vivo e in vitro. La hormona, capaz de modular la RI, promueve un aumento del peso de órganos inmunitarios y estimula su función a través de la activación de la proliferación de células y mediadores inmunológicos en timo, bazo y medula ósea. Además, estimula la actividad de neutrófilos, macrófagos y células NK y modula la producción de citoquinas. Respecto a la inmunidad adaptativa, la melatonina favorece el incremento de linfocitos B y T; regula tanto la respuesta humoral como la celular por medio de la modulación de mediadores, como la 5-lipoxigenasa o la IL-2.
          Existen evidencias que sugieren en diferentes especies, incluyendo la humana, que los patrones cíclicos de presentación de algunas sintomatologías en ciertas enfermedades infecciosas y trastornos afectivos estacionales son debidas a que el sistema inmune es afectado o regulado por señales ambientales (Pandi-Perumal y cols., 2008). La luz es una de las señales que más modulan el funcionamiento del SI y es la señal que controla los ritmos circadianos, con regulación de varios procesos fisiológicos entre los que se encuentra la secreción de hormonas neuroendocrinas como la melatonina (Srinivasan y cols., 2008).
          La melatonina representa el factor predominante en la regulación circadiana. Esta molécula sintetizada entre otros órganos y tejidos en órganos linfoides como la médula ósea, timo y linfocitos, ha demostrado que uno de sus principales efectos fisiológicos es la inmunomodulación o regulación del SI, incluyendo su acción anti-inflamatoria (Carrillo-Vico y cols., 2005, Lissoni y Rovelli, 2012).
          Conclusiones
          La melatonina tiene una variedad de funciones importantes. Es eficaz en la prevención de procesos patológicos agudos como la sepsis y la asfixia en los recién nacidos y en estados crónicos como es el caso de las enfermedades metabólicas, enfermedades neurodegenerativas, cáncer, inflamación y envejecimiento. Los efectos beneficiosos de la melatonina puede ser explicada por sus propiedades como un potente estimulador de las funciones inmunes y una potente molécula antioxidante.

          Referencias
          Guerrero, J., Carillo-Vico, A. y Lardone, P. (2007). La Melatonina. Octubre 2007. Pag. 30 – 38. Sevilla: Revista Investigación y Ciencia de la Universidad de Sevilla.
          Matheus, N., Mendoza, C., Mesonero J. y Alcalde, A. (2012). La Melatonina un Potente Inmunomodulador. Año 2. N° 1.Enero - Junio 2012. Pag. 45 – 51. Barquisimeto: Revista del Colegio de Médicos Veterinarios del Estado Lara.
          Muñoz, A., Molina, A., Bonillo, A., Valenzuela, A., Uberos, J., Contreras, F. y Narvona, E. (2004). Melatonina, Estrés y Sistema Inmune: aspectos de interés clínico. N° 3. Febrero 2004. Pag. 37 – 48. Granada: Revista de la Federación Iberoamericana de Sociedades de Medicina Antienvejecimiento y Longevidad.


          

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