La melatonina se produce
en la glándula pineal, o epífisis. Esta es una glándula impar, esférica,
situada en el centro del cerebro, sobre el techo del tercer ventrículo
cerebral. La primera descripción de la glándula pineal se atribuye a Herófilo
de Alejandría, en el siglo III a.C., quien la vinculó a funciones valvulares
reguladoras del “flujo del pensamiento” en el sistema ventricular. Galeno
(siglo II d.C.) describió su anatomía y la llamó konarium (cono de piña), denominación que ha perdurado hasta
nuestros días junto con la de pineal, de pinea
(piña en latín).
En la era actual el conocimiento pineal se inicia en 1954
con la publicación de “La Glándula Pineal”, de Julian Kitay y Mark Altschule,
que atribuía a la glándula tres propiedades: su intervención en la función
gonadal, su participación en la respuesta cromática dérmica a los cambios de
luz ambiental en vertebrados inferiores y alguna vinculación con la conducta.
En 1958 la
N-acetil-5-metoxitriptamina o melatonina, fue aislada e identificada a
partir de pinealocitos bovinos, por el dermatólogo americano Aaron Lerner y sus
colaboradores, quienes basaron sus estudios en los trabajos realizados en 1917
por McCord y Allen (Lerner y
cols., 1958). Esta indolamina es una molécula derivada de la serotonina,
evolutivamente muy conservada y ubicua, por lo que está involucrada en la
regulación de una gran variedad de procesos fisiológicos (Conti y cols., 2000;
Djeridane y Touitou, 2001; Bubenik, 2002; Iuvone y cols., 2005;Slominski y
cols., 2007). Está presente en bacterias, hongos, plantas, protozoos,
invertebrados y vertebrados incluyendo al hombre (Hattori y cols., 1995; Harderland y Poeggeler, 2003).
Su síntesis ocurre a partir del aminoácido dietético L-triptófano
(Trp), el cual en el interior celular es hidroxilado a nivel mitocondrial por
la enzima triptófano-hidroxilasa (TPH), dando como producto
de esta reacción el 5-hidroxitriptófano (5-HTP) que en el citosol se transforma en
5-hidroxitriptamina o serotonina, por efecto de la actividad de la
descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC). Luego de estas reacciones, la
serotonina sufre un proceso de acetilación por la
arilalquilamina-N-acetiltransferasa (AANAT) dando lugar a la formación de la
N-acetilhidroxitriptamina, metabolito que es O-metilado por la
hidroxiindol-O-metiltransferasa (HIOMT) produciendo finalmente la N-acetil-5-metoxitriptamina o
melatonina (Sugden, 1989).
La
tasa de formación de melatonina depende fundamentalmente de la actividad
de la TPH y la AANAT, cuya función es estimulada por la norepinefrina, a través
de la activación de la PKA dependiente de AMPc, la cual fosforila la proteína
CREB, que inicia su síntesis (Ehret y cols., 1991). Además, se ha demostrado
que la disponibilidad, de calcio a través de los canales de calcio dependientes
de voltaje (Barbosa y cols., 2008) y factores nutricionales como la
disponibilidad de triptófano, folatos, y vitamina B6, pueden afectar la producción
de melatonina (Zimmermann y cols., 1993; Fournier y cols., 2002; Luboshitzky y cols., 2002; Klein,
2007).
Su sitio
de síntesis más conocido es la
glándula pineal, sin embargo, puede ser sintetizada en otros tejidos como la
retina (Bubenik y cols., 1973; Iuvone y cols., 2005), glándula harderiana
(Bubenik y cols., 1973; Djeridane y Touitou, 2001), médula ósea (Conti y cols.,
2000), intestino (Bubenik y cols., 1977; Bubenik, 2002), piel (Slominski y
cols., 2007), hígado, riñones, adrenales, glándula tiroides, timo(Jimenez-Jorge y cols., 2005), epitelio pulmonar
(Kvetnoy, 1999), células inmunes (Carrillo-Vico y cols., 2005), testículos
(Tijmes y cols., 1996), páncreas, cuerpo carotídeo, ovarios (Itoh y cols.,
1997), placenta, endometrio (Fischer y cols., 2006;) y cerebro (Stefulj y
cols., 2001). La totalidad de la melatonina sintetizada por los tejidos
extrapineales representa una concentración mayor que la sintetizada por la
glándula pineal y su concentración tisular es superior a la concentración plasmática
(Reiter y Tan, 2003).
La melatonina sintetizada en la glándula pineal actúa como
una sustancia endocrina, mientras que la derivada de los tejidos extrapineales
funciona no sólo como una sustancia endocrina, sino como una sustancia
autocrina, paracrina y luminal (Bubenik y cols., 1999).
El metabolismo de esta sustancia es altamente complejo, y dependiendo
del sitio de síntesis puede tomar diferentes rutas metabólicas. Es un proceso
rápido, con una duración aproximada entre 10 y 60 minutos (Fourtillan y cols.,
2000). Por ser una molécula muy lipofílica atraviesa rápidamente la membrana
celular y llega a la circulación sanguínea. Más del 90% de la melatonina
circulante es catabolizada en el hígado. Una de las vías de catabolización
contempla la hidroxilación o dealquilación por actividad de las enzimas
citocromo P-450 (Ma y cols., 2005).
Hasta ahora se han descrito 4 mecanismos de acción para la melatonina,
los cuales incluyen: 1) Unión a proteínas intracelulares, 2) Efecto
antioxidante (1 y 2 mecanismos independientes de receptores), 3) Unión a
receptores nucleares y 4) Unión a receptores ubicados en la membrana plasmática
(3 y 4 mecanismos dependientes de receptores).
Gracias a estos mecanismos de acción y debido a que la melatonina
es una molécula altamente lipofílica y ubicua, en la mayoría de los organismos,
incluyendo los humanos, cumple multitud de funciones. En organismos
unicelulares primitivos la primera función biológica de la melatonina fue su
defensa antioxidante, luego durante la evolución, esta amina fue adoptada por
organismos multicelulares para cumplir muchas otras funciones biológicas (Tan y cols., 2010).
Estas funciones incluyen los efectos
cronobióticos en vertebrados, la tolerancia ambiental en hongos y plantas,
señales sexuales en pájaros y peces, la regulación reproductiva estacional en
mamíferos con fotoperiodos. Además, parece estar relacionada con el
envejecimiento, regulación del sueño, regulación de la actividad de proteínas
transportadoras (Matheus y cols., 2010), regulación del metabolismo de los
lípidos, la temperatura corporal, las funciones cardiovasculares y
gastrointestinales y la actividad antiinflamatoria e inmunomoduladora en todos
los vertebrados estudiados.
Muchas de las funciones de la
melatonina pueden ser atribuidas a metabolitos bioactivos formados durante su
complejo metabolismo, el cual se produce por vías multi-enzimáticas,
pseudo-enzimáticas y no-enzimáticas (Tan y cols., 2010).
Desde principios del siglo XX se sospechaba la relación
de la glándula pineal con el sistema inmunitario (SI), en razón del efecto
trófico de la pineal sobre el timo. Se suponía la existencia de un eje pineal-timo. Pero hubo que esperar
a mediados de los ochenta para obtener resultados que avalaran una función
inmunoestimuladora de la melatonina. Uno de los primeros experimentos que
dieron respaldo a esta hipótesis consistió en la inoculación en ratones del
virus de la encefalopatía del mono verde africano. Este virus produce una
encefalopatía, relativamente benigna, que, en condiciones de estrés, cuando el
SI se encuentra deprimido, presenta una elevada tasa de mortalidad. En este
modelo, la administración de melatonina contrarresta los efectos
inmunodepresores del estrés, con la reducción consiguiente de la mortalidad.
En los últimos años, se ha venido
corroborando la interrelación entre los sistemas neuroendocrinos (SNE) y SI, lo
que propició que Ader acuñase el término “Psiconeuroendocrinoinmunologia” para
referirse a una nueva disciplina en la que se incluyen conjuntamente aspectos
psicológicos, endocrinos, neurológicos e inmunológicos. La glándula pineal y su
hormona se integran en esa red. Se ha comprobado en efecto, la correlación
entre la glándula y el SI a través de dos vías: por un lado, mediante modelos
animales de pinealectomia, en los cuales se ha observado un descenso de peso
del timo, bazo y nódulos linfáticos y una disminución de la respuesta
inmunitaria (RI); por otro, mediante la observación de la sincronización entre
la ritmicidad en la síntesis de
melatonina y la función inmunitaria.
Ha
quedado, asimismo, demostrada la capacidad inmunomoduladora de la
administración de melatonina, en modelos in
vivo e in vitro. La hormona, capaz
de modular la RI, promueve un aumento del peso de órganos inmunitarios y
estimula su función a través de la activación de la proliferación de células y
mediadores inmunológicos en timo, bazo y medula ósea. Además, estimula la
actividad de neutrófilos, macrófagos y células NK y modula la producción de
citoquinas. Respecto a la inmunidad adaptativa, la melatonina favorece el
incremento de linfocitos B y T; regula tanto la respuesta humoral como la
celular por medio de la modulación de mediadores, como la 5-lipoxigenasa o la
IL-2.
Existen evidencias que sugieren en diferentes especies,
incluyendo la humana, que los patrones cíclicos de presentación de algunas
sintomatologías en ciertas enfermedades infecciosas y trastornos afectivos
estacionales son debidas a que el sistema inmune es afectado o regulado por
señales ambientales (Pandi-Perumal y cols., 2008). La luz es una de las señales
que más modulan el funcionamiento del SI y es la señal que controla los ritmos
circadianos, con regulación de varios procesos fisiológicos entre los que se
encuentra la secreción de hormonas neuroendocrinas como la melatonina
(Srinivasan y cols., 2008).
La melatonina
representa el factor predominante en la regulación circadiana. Esta molécula sintetizada entre otros órganos y tejidos en órganos
linfoides como la médula ósea, timo y linfocitos, ha demostrado que uno de sus
principales efectos fisiológicos es la inmunomodulación o regulación del SI,
incluyendo su acción anti-inflamatoria (Carrillo-Vico y cols., 2005, Lissoni y Rovelli,
2012).
Conclusiones
La melatonina tiene una variedad de
funciones importantes. Es eficaz en la prevención de procesos patológicos
agudos como la sepsis y la asfixia en los recién nacidos y en estados crónicos
como es el caso de las enfermedades metabólicas, enfermedades
neurodegenerativas, cáncer, inflamación y envejecimiento. Los efectos
beneficiosos de la melatonina puede ser explicada por sus propiedades
como un potente estimulador de las funciones inmunes y una potente molécula
antioxidante.
Referencias
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Muñoz, A.,
Molina, A., Bonillo, A., Valenzuela, A., Uberos, J., Contreras, F. y Narvona,
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